14 May Avances recientes en las vacunas con tecnología ARN
A medida que esta tecnología se expande, es probable que también se desarrollen nuevas vacunas de ARN para indicaciones más allá de las enfermedades infecciosas, como por ejemplo el cáncer.2
En esta nota se presenta una revisión del papel de las vacunas ARN en la lucha contra las pandemias emergentes, los mecanismos de acción y perspectivas en la inmunización y los horizontes en la prevención de enfermedades más allá de las infecciones.
Vacunas ARN en la lucha contra las pandemias emergentes
Las pandemias emergentes son epidemias con potencial de proliferación mundial, causadas por patógenos potencialmente nuevos que son capaces de propagarse rápidamente en ausencia de inmunidad protectora preexistente. Actualmente, el desarrollo de vacunas con la capacidad de contrarrestar dichas patologías es demasiado lento para controlar una pandemia emergente.3
La velocidad de desarrollo, aprobación y fabricación de una vacuna no es la única característica necesaria para que una vacuna sea adecuada para hacer frente a una pandemia emergente. Para que una vacuna esté disponible a nivel mundial durante una pandemia, también se necesita:1
- Fabricación escalable.
- Bajo costo.
- Estabilidad térmica adecuada.
Las vacunas con tecnología ARN también deberían poder inducir inmunidad tanto celular como humoral para poder hacer frente a nuevos patógenos en ausencia de una terapia protectora ya establecida, e idealmente con una dosis única. Finalmente, lo más importante es demostrar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de dicha vacuna.1
Recientemente, las vacunas de ARNm se han convertido en una terapia prioritaria dentro de la industria biofarmacéutica. Hoy en día, estas vacunas representan un armamento prometedor en la lucha contra diversas enfermedades y seguramente serán introducidas dentro de los esquemas de vacunación de esta nueva era.3
Mecanismos de acción y perspectivas en la inmunización
El concepto de utilizar ARNm para codificar proteínas para la vacunación o el reemplazo de proteínas recibió su primera validación <in vivo en 1990, cuando Wolff y colaboradores demostraron la producción de una proteína diana después de una inyección intramuscular en ratones.2
Sin embargo, pasaron varias décadas antes de que la promesa de esta tecnología fuera validada clínicamente, un retraso debido, en parte, a dificultades técnicas con la estabilidad y la entrega del ARNm y a un cambio en las prioridades de investigación, los esfuerzos de financiación y el enfoque de la industria hacia las vacunas de ADN durante los años 2000.2
Las vacunas ARN se basan en la premisa de que el ARNm, inyectado para la vacunación, cuando es absorbido por las células presentadoras de antígenos y otras células diana, induce la expresión de la proteína antigénica glicosilada y plegada adecuadamente. Debido a que el ARN activa los sensores de ARN endosómico y citosólico al ingresar a la célula, estas vacunas exhiben auto adyuvancia e inducen una respuesta inmune tanto humoral como celular contra la proteína codificada.1
Las vacunas de ARN prometen un rápido desarrollo, ya que tras la secuenciación del patógeno objetivo se pueden diseñar y sintetizar muy rápidamente candidatos de ARNm. Además, la menor necesidad de optimización y pruebas regulatorias de una nueva vacuna puede acelerar aún más el desarrollo y el proceso de aprobación.1
Las vacunas de ARN también son seguras, ya que no hay riesgo de reactivación del patógeno y el ARN se degrada in vivo sin persistencia del antígeno o de la integración en el genoma.1
Ampliando horizontes en la prevención
Actualmente, hay varias vacunas de ARNm registradas en ensayos clínicos y se encuentran en desarrollo diferentes prototipos contra el cáncer y distintos tipos de enfermedades infecciosas, ya que la vacuna de ARNm puede equilibrar las respuestas inmunes tanto adaptativas como innatas. Esta tecnología ya ha sido bien estudiada, tanto en modelos animales, como en humanos.3
Una vacuna estimula la respuesta inmune del sistema inmunológico del cuerpo para producir anticuerpos. La vacuna clásica se origina a partir de la inmunidad antiviral. En 1796, Edward Jenner descubrió que los individuos sanos inoculados con viruela tenían una inmunidad preventiva contra dicha infección.4
Hoy en día se encuentran disponibles múltiples vacunas orientadas a prevenir, principalmente, infecciones virales, lo que ha logrado avances significativos en la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades.4
Tras las aprobaciones de las vacunas COVID-19 por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos, el ARNm ahora se reconoce como una modalidad de vacuna potencialmente transformadora en enfermedades infecciosas. En ese sentido, el campo científico espera ansiosamente una mayor validación de las vacunas de ARNm dirigidas contra patógenos distintos del SARS-CoV-2.2
Vacunas ARN e infecciones bacterianas y parasitarias
Hasta el momento, la mayoría de los estudios de vacunas de ARNm son realizados en tumores y en virus, sin embargo, además de los objetivos tumorales y virales, los científicos también han aplicado las vacunas de ARNm a infecciones bacterianas y enfermedades parasitarias.4
Por ejemplo, Maruggi y colaboradores, utilizaron saRNA que codifica antígenos de estreptococos del grupo A y del grupo B para inmunizar ratones con infección por estreptococos del grupo A e infección por estreptococos del grupo B por separado. La vacuna de ARNm mantuvo una protección en ratones al producir anticuerpos séricos funcionales.4
En otro estudio, se evaluó la eficacia del saRNA en la malaria. El saRNA que codifica el factor inhibidor de la migración de macrófagos de Plasmodium (PMIF) provocó respuestas inmunitarias celulares/humorales e inmunoglobulina G específica de PMIF. La vacuna de saRNA retrasó la latencia de la etapa sanguínea después de la infección por esporozoitos y aumentó el número de células T CD8+ residentes en el hígado y CD4+ de memoria experimentadas por los antígenos. Sorprendentemente, la vacuna protegió a los ratones de la reinfección transfiriendo adaptativamente células T CD8+ y CD4+.4
Vacunas ARN y cáncer
En 2006, se aprobó la primera vacuna contra el cáncer en la historia de la humanidad: contra el cáncer de cuello uterino. Esta vacuna previene la infección del virus del papiloma humano 16/18 durante más de 5 años, disminuyendo la incidencia del cáncer de cuello uterino.4
Los científicos continúan desarrollando vacunas eficaces contra el cáncer. La mayoría de ellas se encuentran en ensayos clínicos y preclínicos, aunque se han logrado muchos avances en su desarrollo.4
Se han diseñado diferentes vacunas contra el cáncer basadas en ARNm para atacar antígenos asociados a tumores. Estos antígenos son más frecuentes en las células cancerosas. La mayoría de las vacunas contra el cáncer son terapéuticas más que profilácticas. Estas vacunas pueden estimular respuestas inmunitarias mediadas por células.3
Entre los tumores, están siendo estudiados en cáncer de próstata, glioblastoma, páncreas, melanoma, colorrectal, entre otros. Al igual que las vacunas de ARNm contra el cáncer, las vacunas basadas en ARNm para diferentes enfermedades infecciosas se han estudiado ampliamente durante las dos décadas anteriores.3
Las vacunas basadas en ARNm desarrolladas para diversas enfermedades infecciosas se encuentran actualmente en diferentes fases de ensayos clínicos, dentro de las que destacan:3
- VIH.
- Rabia.
- Virus del zika.
- Influenza.
Diseño de proteínas artificiales y nuevas estrategias intracelulares
El potencial de las terapias con ARNm se ampliará aún más mediante la evaluación de construcciones de proteínas artificiales, no humanas y diseñadas.2
Se han diseñado productos terapéuticos proteicos para que tengan una vida media prolongada, por ejemplo, mediante la fusión del dominio Fc con el dominio terapéutico. Lo mismo puede codificarse en terapias con ARNm.2
Quizás lo más interesante sea la capacidad de expresar nuevas terapias intracelulares. La expresión transitoria de la maquinaria de edición de genes a partir del ARNm resulta atractiva para reducir los efectos secundarios de la expresión persistente.2
Además, la expresión intracelular de anticuerpos, fragmentos de anticuerpos u otros motivos de unión a proteínas proporciona una clase terapéutica distinta que puede combinarse con dominios de localización subcelular, por ejemplo, en el núcleo, para centrar la acción de la proteína codificada.2
Conclusiones
Las vacunas de ARNm se consideran una de las terapias más importantes y prometedoras debido a su rápida capacidad de desarrollo, alta potencia, perfil de seguridad y bajo costo de fabricación. En la última década se han observado varios logros importantes en el campo de las vacunas de ARNm.3
Tras el reciente lanzamiento de dos vacunas contra la COVID-19, esta novedosa tecnología ha sido ampliamente reconocida. Los estudios en humanos con datos de vacunas de ARNm contra el cáncer y contra diversas enfermedades infecciosas siguen arrojando resultados alentadores.3
Referencias:
- Sandbrink JB, Shattock RJ. RNA Vaccines: A Suitable Platform for Tackling Emerging Pandemics? Front Immunol 2020;11:608460.
- Barbier AJ, Jiang AY, Zhang P, Wooster R, Anderson DG. The clinical progress of mRNA vaccines and immunotherapies. Nat Biotechnol 2022;40(6):840-54.
- Chakraborty C, Sharma AR, Bhattacharya M, Lee SS. From COVID-19 to Cancer mRNA Vaccines: Moving From Bench to Clinic in the Vaccine Landscape. Front Immunol 2021;12:679344.
- Wang Y, Zhang Z, Luo J, Han X, Wei Y, Wei X. mRNA vaccine: a potential therapeutic strategy. Mol Cancer 2021;20(1):33.
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